Efficacia e sicurezza di RPL554, un doppio inibitore di PDE3 e PDE4, in volontari sani e in pazienti con asma e broncopneumopatia cronica ostruttiva
Molti pazienti con asma o broncopneumopatia cronica ostruttiva ( BPCO ) ricevono routinariamente una combinazione di un broncodilatatore per via inalatoria e glucocorticosteroidi anti-infiammatori, ma quelli con malattia grave spesso mostrano una risposta scarsa a queste classi di farmaci.
E’ stata valutata la efficacia e la sicurezza di un nuovo inibitore inalatorio, doppio, della fosfodiesterasi 3 ( PDE3 ) e della fosfodiesterasi 4 ( PDE4 ), RPL554 per la sua capacità di agire come farmaco broncodilatatore e antinfiammatorio.
Nel periodo 2009-2013, sono stati condotti 4 studi clinici in Olanda, Italia e Regno Unito.
La sicurezza di RPL554 nebulizzato è stata analizzata nello studio 1 in 18 uomini sani assegnati in maniera casuale e in un rapporto 1:1:1 a ricevere una dose di RPL554 per via inalatoria ( 0.003 mg/kg o 0.009 mg/kg ) oppure placebo.
In seguito, 6 uomini non-fumatori con lieve asma allergica hanno ricevuto dosi singole di RPL554 ( 3 uomini hanno ricevuto 0.009 mg/kg e 3 ne hanno ricevuti 0.018 mg/kg ) in uno studio adattativo in aperto, e infine 10 uomini con lieve asma allergica sono stati assegnati in maniera casuale a ricevere placebo oppure RPL554 ( 0.018 mg/kg ) per una valutazione di sicurezza, broncodilatazione e broncoprotezione.
Lo studio 2 ha esaminato la riproducibilità della risposta broncodilatatoria a una dose giornaliera nebulizzata di RPL554 ( 0.018 mg/kg ) per 6 giorni consecutivi in uno studio in singolo cieco ( pazienti in cieco ) e controllato con placebo in 12 uomini con asma clinicamente stabile.
La sicurezza e l’effetto broncodilatatore di RPL554 ( 0.018 mg/kg ) sono state valutate nello studio 3 ( in aperto, controllato con placebo e di crossover ) che ha coinvolto 12 uomini con BPCO da lieve a moderata.
Nello studio 4 ( controllato con placebo e di crossover ) l’effetto di RPL554 ( 0.018 mg/kg ) sull’infiltrazione di cellule infiammatorie indotta da lipopolisaccaride nello sputo è stato valutato in 21 uomini sani.
Le analisi sono state condotte per intention-to-treat.
La sicurezza era un endpoint primario degli studi 1 e 3 e un endpoint secondario degli studi 2 e 4.
In generale, RPL554 è stato ben tollerato e gli eventi avversi sono risultati in genere lievi e di egual frequenza tra i gruppi placebo e quelli con trattamento attivo.
L’efficacia era un endpoint primario dello studio 2 e un endpoint secondario degli studi 1 e 3.
Lo studio 1 ha misurato il cambiamento nel volume espiratorio forzato in 1 secondo ( FEV1 ) e la concentrazione di Metacolina capace di causare una diminuzione del 20% di FEV1 ( PC20MCh ) nei partecipanti con asma.
RPL554 ha portato a una rapida broncodilatazione in pazienti con asma con un aumento di FEV1 a 1 ora di 520 mL ( p inferiore a 0.0001 ), pari a un aumento del 14% rispetto al placebo, e un aumento di PC20MCh di 1.5 raddoppi di dosi ( p=0.004 ) rispetto a placebo.
L’endpoint primario dello studio 2 era il FEV1 massimo raggiunto durante 6 ore dopo il dosaggio con RPL554 in pazienti con asma.
RPL554 ha prodotto in media un incremento massimo simile di FEV1, rispetto al placebo, nel giorno 1 ( 555 mL ), nel giorno 3 ( 505 mL ) e nel giorno 6 ( 485 mL; p generale inferiore a 0.0001 ).
Un endpoint secondario dello studio 3 ( pazienti con BPCO ) era l’aumento dal basale di FEV1.
RPL554 ha prodotto broncodilatazione con una aumento medio nel FEV1 massimo di 17.2%.
In soggetti sani ( studio 4 ), l’endpoint primario era il cambiamento percentuale nella conta dei neutrofili nello sputo 6 ore dopo la stimolazione con lipopolisaccaride.
RPL554 ( 0.018 mg/kg ) non ha ridotto in modo significativo la percentuale di neutrofili nello sputo ( 80.3% nel gruppo RPL554 vs 84.2% nel gruppo placebo; differenza −3.9%, p=0.15 ) e RPL554 ha ridotto significativamente i neutrofili ( p=0.002 ) e le cellule totali ( p=0.002 ) in misura simile.
In conclusione, in 4 studi esploratori, RPL554 per via inalatoria si è rivelato un farmaco broncodilatatorio, broncoprotettore e antinfiammatorio efficace e ben tollerato e ulteriori studi stabiliranno il completo potenziale di questo nuovo farmaco per il trattamento di pazienti con BPCO o asma. ( Xagena2013 )
Franciosi LG et al, The Lancet Respiratory Medicine 2013; 1: 714-727
Pneumo2013 Farma2013
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